De geschiedenis van het tegenwoordige Hugo de Vriesgebouw is onlosmakelijk verbonden met die van de Hortus Botanicus. De in 1682 geopende Hortus Medicus of Artzeny Tuin bestond voornamelijk uit een in formele stijl aangelegde tuin met medicinale planten en broeikassen. Op de plaats van het tegenwoordige gebouw was vroeger naast een hortulanuswoning een botanisch laboratorium, waarin een grote en hoge palmen- en varenkas. Die kas heeft tot 1912 bestaan.
Om de gewaardeerde hoogleraar Hugo de Vries te bewegen niet in te gaan op een eervol aanbod van de Colombia universiteit en hem voor Amsterdam te behouden, werd in 1912 een heel nieuw gebouw – in Amsterdamse Schoolstijl – neergezet, ontworpen door de architect J.M. van der Meij (die ook het Scheepvaarthuis aan de Prins Hendrikkade heeft gebouwd) op de plek van de oude palmen- en varenkas. Aangrenzende gebouwen en kleine laboratoria werden gemoderniseerd en bij het hoofdgebouw getrokken om de door Hugo de Vries de nodig geachte lokaliteiten te verkrijgen. Deze waren: beneden een ruime collegezaal en een museumzaal. Op de eerste etage een bibliotheek, wat kleinere werkkamers en twee grote lokalen voor microscopie boven het museum.
